t-butyllithi là một hợp chất pyrophoric, có nghĩa là nó dễ bắt lửa khi tiếp xúc với không khí. (Định nghĩa chính xác về vật liệu pyrophoric là vật liệu "tự bốc cháy trong không khí ở nhiệt độ thấp hơn 54,55°C (130,19°F)"[6]). Các dung môi được sử dụng trong các chế phẩm thương mại thông thường tự chúng dễ cháy. Mặc dù có thể làm việc với hợp chất này bằng cách sử dụng truyền ống cannula, nhưng dấu vết của t-butyllithi ở đầu kim hoặc ống thông có thể bắt lửa và làm tắc ống thông bằng các muối lithi. Trong khi một số nhà nghiên cứu coi hiệu ứng "ánh sáng hoa tiêu" này như một dấu hiệu cho thấy sản phẩm "tươi" và không bị biến chất do thời gian hoặc bảo quản/xử lý không đúng cách, những nhà nghiên cứu khác lại thích bọc đầu kim hoặc ống thông trong một ống thủy tinh ngắn, đó là rửa bằng khí trơ và bịt kín ở mỗi đầu bằng vách ngăn[7]. Tai nạn phòng thí nghiệm nghiêm trọng liên quan đến t-butyllithi đã xảy ra. Ví dụ, vào năm 2008, một trợ lý nghiên cứu của nhân viên, Sheharbano Sangji, trong phòng thí nghiệm của Patrick Harran[8] tại Đại học California, Los Angeles, đã chết sau khi bị bỏng nặng do ngọn lửa bốc cháy bởi t-butyllithi[9][10][11].

Các phản ứng quy mô lớn có thể dẫn đến phản ứng cháy và nổ khi t-butyllithi được trộn với các ether như dietyl ete và tetrahydrofuran. Việc sử dụng dung môi hydrocarbon có thể được ưu tiên hơn.

Các kỹ thuật không có không khí rất quan trọng để ngăn hợp chất này phản ứng dữ dội với oxy và hơi ẩm trong không khí: